转自：新康界

在血液瘤畛域，ADC的预期变得越来越明确。

2023年销售额高出10亿好意思元的ADC中，辉瑞的Adcetris（16.5亿好意思元）位居第二，罗氏的Polivy销售额也直逼10亿好意思元。

不难连合，得益于独有的机制，ADC一方面能弥补部分血液瘤后线调养无药可救的困境。复发是血液瘤难以逃走的问题，而ADC与化疗、免疫调养的机制并不换取，因此在血液瘤的后线调养中仍能占据一隅之地。

另一方面，ADC还能成为前列疗法的灵验技能。天然双抗、CAR-T疗法来势汹汹，但ADC不错通过平衡的安全性和疗效等概括上风，换取更高的可及性。举例，Polivy成为近20年来获FDA批准一线调养填塞大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的首款新疗法；Adcetris的抓续放量，也恰是得益于其从后线到前列的跃迁。

这么的逻辑，将在更多新靶点演出。

12月5日，据clinicaltrials官网，默沙东启动了ZilovertamabVedotin看成一线调养填塞性大B细胞淋巴瘤的3期磋磨，突显了巨头对ROR1ADC在血液瘤调养中的期待。

而在2024ASH年会上，基石药业发布的CS5001最新临床数据，进一步引起了市集关于ROR1ADC的关注。

CS5001当今各人研发发扬前二，ASH数据夸耀，它在霍奇金淋巴瘤（HL）以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，以致在某些惰性的B细胞NHL中（MZL、FL等）,均展现出“搅局”的智商：调养后劲隆起，且安全性细腻。

这也明确了，血液瘤将成为ROR1ADC的价值催化剂。

01

贯通大扭转

看成一个理思的成药靶点，ROR1ADC在血液瘤畛域并不是新话题，前驱ZilovertamabVedotin（VLS-101）早早被默沙东以27.5亿好意思元高价收购。

但这并不口角常。

连年来，新一代ROR1ADC分子，在疗效和安全性的平衡之谈上，进一步更正着市集的贯通。

基石药业的CS5001便是其中的杰出人物。在ASH上更新的初度东谈主体磋磨数据夸耀，CS5001针对多线经治的晚期B细胞淋巴瘤有很强的竞争力：

其在初步采取的II期保举剂量（RP2D）水平第8剂量组（125μg/kg）的晚期B细胞淋巴瘤患者中，ORR达到了76.9%。

针对HL的总体ORR达到60%，第8剂量组中3名可评估的HL患者均达到完全或部分缓解。如果后续保抓这一趋势，CS5001将会重塑霍奇金淋巴瘤后线调养的形貌。

针对包括DLBCL在内的非霍奇金淋巴瘤，在第8剂量组的10名可评估患者中，ORR更是高达70%。

上述数据标明，CS5001有望成为晚期B细胞淋巴瘤的新选拔。该磋磨中，81.8%的患者之前接纳过至少3线的系统性抗肿瘤调养，第8剂量组中接纳过CART和干细胞移植调养的患者占比各高出20%。换句话说，CS5001是在险些无药可用的末线患者中，拿出了可不雅的疗效数据。

况兼，该临床入组也充分探讨到淋巴瘤亚型较多的特质，33例晚期B细胞淋巴瘤患者包括17例DLBCL、11例HL、2例滤泡性淋巴瘤（FL）、1例套细胞淋巴瘤（MCL）、1例角落区淋巴瘤（MZL）及1例高档别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。从收尾来看，CS5001在侵袭性和惰性淋巴瘤中均有初步疗效，意味着其后续能够覆盖更多群体。

证实临床价值的同期，CS5001也推高了ROR1ADC预期。

非头敌人对比下，其疗效数据潜在优于ZilovertamabVedotin。后者在本次ASH大会上公布的DLBCLII期数据夸耀，ORR仅29%；况兼，CS5001在吞并相宜症与其它靶点ADC药物比拟也不失态。2021年获FDA加快批准的靶向CD19的ZYNLONTA，ORR不及50%；而靶向CD79b的Polivy与bendamustine和rituximab联用获批的践诺中,ORR为45%(n=40).

濒临CAR-T、双抗等产物，CS5001也有对垒的空间。CD19CAR-T针对R/RB细胞NHL的ORR介于50%-93%之间，但制备周期长、覆盖患者范围有限，恒久是CAR-T难以疏远的问题。CAR-T的痛点，恰是CS5001的契机。

与此同期，一个小细节又留住了更大的遐思空间。

第8剂量组中接纳过CAR-T的患者占比高出20%。这意味着：CS5001在与CAR-T竞争的同期，也可能互补，成为后者耐药群体CAR-T调养中桥接调养的选拔。从当今的磋磨来看，CAR-T疗法后复发仍是一个难办的问题，需要有东谈主挺身而出。

CS5001进一步超出市集预期点还在于，不仅疗效隆起，且兼顾了安全性。

死一火当今的10个剂量组中，均未呈报有剂量戒指性毒性（DLT），CS5001耐受性细腻。具体来看，CS5001不存在CAR-T、双抗特有的CRS和ICANS反应，况兼3级或以上的TRAEs比例，在已获批的血液瘤ADC药物中处于较低水平，还主若是临床便捷不停的反应。

传统ADC经常难以平衡疗效和安全性，举例ZYNLONTA安全性问题就较为隆起，在关节II期LOTIS-2磋磨中，73.8%的患者呈报≥3级TEAE，扫数调养东谈主群中有24.8%的患者发生导致调养中止的TEAE。

而肿瘤药物上前列跃迁的可能性以及联用空间的大小，却取决于安全性。也正因此，安全性问题是ADC研发经过中不可疏远的小数，这也恰是CS5001的看点。基于当今的安全性数据，CS5001向一线调养的鼓吹道路图澄莹可见。

当越来越多访佛CS5001分子的出现，咱们更应该嗜好ROR1ADC的价值。

02

价值加快器

立异药研发是一场双向奔赴的经过。药企为患者带来更好的调养技能，同期也能得到合理的酬报。临床价值越大，对应的生意价值也越丰厚。

血液瘤畛域的发展，充分证实了这小数。尽管血液瘤的发病率相对较低，但跟着患者生计周期的延迟，“积贮效应”愈发权臣，导致存量患者畛域巨大，进而催生了许多重磅炸弹级药物。

Adcetris近20亿好意思元的年销售额，主要成立在HL相宜症畛域，而HL仅占淋巴瘤约10%。

在恶性淋巴瘤中占比近90%的非霍奇金淋巴瘤市集，更是涌现了包括BTK扼制剂在内的许多状态级单品，异日还会链接。

以DLBCL为例，看成非霍奇金淋巴瘤中最蹙迫的亚型，在中国和各人分袂有高出20万和近100万的存量患者。在仅有DLBCL相宜症获批的情况下，罗氏的新一代CD20抗体Columvi预测2028年销售额将超10亿好意思元。

如今，ROR1ADC在血液瘤研发抓续深远，无疑也会成绩市集的价值预期回馈。

访佛于CS5001，其初步数据标明关于霍奇金淋巴瘤和包括了侵袭性和惰性多种亚型的非霍奇金淋巴瘤均灵验，且竞争实力粉碎小觑。如果异日保抓这一趋势，CS5001在血液瘤畛域理当成为一款“重磅炸弹”。

血液瘤预期的擢升，或给ROR1ADC的研发怜惜再添一把火。

ROR1ADC横跨实体瘤+血液瘤。磋磨标明，ROR1在各式实体瘤中的抒发概率很高，在三阴性乳腺癌和肺腺癌中的占比约为50%。

当今领衔企业对ROR1ADC的探索也包括实体瘤。

举例，本年基石药业在ASCO公布的数据夸耀，CS5001在多个多线调养的晚期实体瘤中，特殊是在非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和卵巢癌的调养中具有更积极的收尾。

实体瘤价值向来腾贵。在好意思股市集，任何一款有后劲在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌解围的药物，齐能成绩较高的市集期待。Revolution就曾依靠其pan-KRAS扼制剂在胰腺癌的积极预期，撑起了百亿好意思元的估值。

ROR1ADC若在实体瘤畛域有更积极的发扬，势必也能领有百亿好意思元的思象空间。再加上血液瘤预期的杀青，ROR1ADC能够率会成立新一代状态级的药王。

表面能否转换为骨子效果尚不细目，但越来越多的药企正在用骨子行为标明招供这小数。

03

卡位赛枪响

ROR1ADC蛊惑了越来越多的各人挑战者入场。

本年6月，积极布局ADC畛域的华东医药，其新分子HDM2005获批干预临床阶段，推敲开展对晚期肿瘤的临床探索。从华东医药的表态来看，公司对HDM2005录用厚望。

除了华东医药，石药集团、科伦博泰、翰森制药等实力派玩家，也齐驱动干预ROR1ADC畛域。

这标明，在基石药业CS5001等领跑者积极临床数据的推动下，市集关于ROR1ADC的预期正赶快升温，因此药企正加快追逐。

而角逐ROR1ADC市集，需要的不单是是速率。

ADC分子的“零部件”多，更正的维度更多，不同分子之间的实力互异昭着。在当今各人起始的分子中，CS5001的筹算有昭着的概括上风。

起始，CS5001搭载的是新一代ADC主流的毒素——DNA扼制剂类药物。

畴前，许多ADC药物采取的毒素所以MMAE为代表的微管卵白扼制剂。微管卵白扼制剂天然毒性较强，但只可针对处于细胞分裂期的肿瘤细胞，而对非分裂和静态细胞的癌细胞策动。更蹙迫的是，由于细胞靶点微管卵白的丰富性，这些药物需要以相对较高的浓度内化到细胞的细胞质中，而抒发低水平的癌症靶点无法用这种靶向微管卵白的ADC来措置。

在这一逻辑下，以拓扑异构酶Ⅰ扼制剂、PBD（吡咯并苯二氮卓类）等DNA合成扼制剂成了新一代ADC药物毒素的首选，CS5001采取的恰是PBD。

其次，连合子方面，CS5001也作念出了立异。

畴前，为了幸免脱靶毒性，频繁采取不可裂解连合子。不外，不可裂解连合子并莫得能够告捷的幸免脱靶毒性，反倒镌汰了部分ADC的可耐受剂量。因此，最新的ADC频繁采取轮回系统中踏实性好且不错精确在肿瘤中裂解的连合子。

CS5001采取专有的肿瘤可切割连合子和吡咯并苯二氮卓类药物（“PBD”）前药筹算。独一在到达肿瘤后，连合子和前药才会被裂解以开释PBD毒素，引起导致癌细胞致命的DNA交联。PBD前药筹算可灵验减少传统的游离的PBD带来的系统性的毒性问题。

除此除外，CS5001定点偶联时期也具有上风。DAR值均一且ADC分子举座踏实性高，调养效果和安全性可料想，有益于实现均质坐褥和大畛域坐褥。

在越发成为慢性病的血液瘤畛域，安全性意味着更大的管辖力。因此，自后者要思在ROR1ADC畛域脱颖而出，结构筹算必须兼顾疗效和安全性。

04

主打预期差

通盘走来的ROR1ADC，响应了生物科技产业的发展王法：

在时期大帆海期间，许多畴前被“疏远”的靶点正在以光速上前发展。从被疏远到价值考证，这种预期差随时齐在演出。

不单是是靶点，biotech也在演出这么预期差。在行业极冷中，多量生物科技公司保抓着低长入千里默，冬眠在MNC光线和热点BD交游的背后，推动更多磋磨效果的产出。

就如在ROR1ADC畛域，领衔的公司从之前的MNC形成了如今的基石药业。在市集传统贯通中，这赫然是未始预猜想的事情。

料想除外，却是在原理之中。

濒临攻击，biotech群体最不成缺的便是韧性。基石药业料思亦然如斯，它保抓了一贯的研发上风，一直在积极求变，这才有了CS5001的惊艳以及异日更多的可能性。如今，基石药业2.0的管线主打互异化竞争，PD-1/VEGFA/CTLA4三抗、EGFR/HER3双抗及ADC、ITGB4ADC、SSTR2系列管线，自免双抗管线还是浮出水面。

客不雅来看，biotech若思透顶扭转市集预期，还需要更多时辰……但近两年的调整，足以进一步告诉市集，关于立异药行业，咱们需要完全的耐性和信心。

（转自：新康界）